Vén màn bí ẩn

Như chúng ta đã biết, oxy là yếu tố thiết yếu để duy trì sự sống. Lâu nay, cơ chế phân tử đằng sau cách các tế bào phản ứng khi lượng cung oxy giảm hoặc tăng vẫn còn là bí ẩn. Và các nhà khoa học đoạt giải chính là người vén được bức màn bí ẩn của cơ chế trên. Giải Nobel Y sinh năm 2019 vừa được tổ chức ngày 7-10 vừa qua tại Thụy Điển được trao cho 3 nhà khoa học đến từ các quốc gia khác nhau vì “Các phát hiện về việc tế bào cảm nhận và thích nghi như thế nào với lượng oxy sẵn có”.

Những khám phá quan trọng của các nhà khoa học đoạt giải Nobel Y sinh năm nay đã cho thấy cơ chế của một trong những quá trình thích nghi thiết yếu nhất của cuộc sống. Các nghiên cứu này giúp chúng ta có thể hiểu được nồng độ oxy ảnh hưởng như thế nào đến quá trình trao đổi chất của tế bào và chức năng sinh lý. Những khám phá của 3 nhà khoa học năm nay cũng đã mở đường cho những chiến lược mới đầy hứa hẹn để chống lại bệnh thiếu máu, ung thư và nhiều bệnh khác.

Trong quá trình tiến hóa, các cơ chế được phát triển để bảo đảm cung cấp đủ oxy cho các mô và tế bào. Động mạch cảnh của cơ thể, liền kề với các mạch máu lớn ở hai bên cổ, chứa các tế bào chuyên biệt cảm nhận nồng độ oxy trong máu.

leftcenterrightdel
Ba nhà khoa học đoạt giải Nobel Y sinh 2019. Ảnh: AFP

Ngoài việc thích ứng nhanh với lượng oxy thấp (gọi là hypoxia) được điều khiển bởi động mạch cảnh, còn có những điều chỉnh sinh lý cơ bản khác. Một phản ứng sinh lý quan trọng đối với tình trạng thiếu oxy là sự gia tăng nồng độ hormone erythropoietin (EPO), dẫn đến tăng lượng hồng cầu được sản sinh (erythropoiesis). Tầm quan trọng của việc kiểm soát hồng cầu đã được biết đến vào đầu thế kỷ 20, nhưng chính quá trình này được kiểm soát bởi oxy như thế nào thì vẫn còn là một bí ẩn.

Gregg Semenza đã nghiên cứu gen EPO và cách nó được điều chỉnh bằng biện pháp thay đổi nồng độ oxy. Bằng cách sử dụng chuột biến đổi gen, các phân đoạn DNA cụ thể nằm bên cạnh gen EPO đã được hiển thị để làm trung gian cho phản ứng với tình trạng thiếu oxy. Peter Ratcliffe cũng đã nghiên cứu sự điều chỉnh của gen EPO dựa vào nồng độ oxy. Cả hai nhóm nghiên cứu đều phát hiện cơ chế cảm thụ oxy có mặt trong hầu như tất cả các mô, không chỉ có trong các tế bào thận nơi EPO thường được sản sinh. Đây là những phát hiện quan trọng cho thấy cơ chế này là phổ biến và có chức năng ở nhiều kiểu tế bào khác nhau.

Gregg Semenza muốn xác định các thành phần tế bào làm trung gian cho phản ứng này. Trong các tế bào gan nuôi cấy, ông đã phát hiện ra một phức hợp protein liên kết với đoạn DNA quy định, ông cũng thấy có sự liên quan đến phản ứng thiếu oxy. Ông gọi phức hợp này là yếu tố gây thiếu oxy (HIF). Những nỗ lực để tinh chế phức hợp HIF bắt đầu được tiến hành, và vào năm 1995, Semenza đã công bố một số phát hiện quan trọng của mình, bao gồm cả việc xác định các gen mã hóa HIF. Kết quả cho thấy, HIF bao gồm hai protein liên kết DNA khác nhau, được gọi là các yếu tố phiên mã, hiện được đặt tên là

HIF-1 và ARNT. Hiện các nhà nghiên cứu đã có thể bắt đầu giải mã, giúp hiểu thêm về những thành phần bổ sung nào có liên quan và cách thức hoạt động của chúng.

Khi Semenza và Ratcliffe đang nghiên cứu về quy định của gen EPO, nhà nghiên cứu ung thư William Kaelin cũng đang nghiên cứu một hội chứng di truyền, bệnh Von Hippel-Lindau (VHL). Căn bệnh di truyền này dẫn đến nhiều nguy cơ mắc một số bệnh ung thư trong các gia đình có đột biến VHL di truyền. Kaelin đã phát hiện gen VHL đã mã hóa một loại protein có chức năng ngăn ngừa sự tấn công của ung thư. Kaelin cũng phát hiện các tế bào ung thư thiếu một gen VHL chức năng sẽ dẫn đến số lượng gen điều chỉnh hypoxia cao bất thường; nhưng khi gen VHL được đưa trở lại vào tế bào ung thư, số lượng gen điều chỉnh hypoxia trở lại bình thường. Đây là một manh mối quan trọng cho thấy VHL bằng cách nào đó có liên quan đến cơ chế phản ứng đối với tình trạng thiếu oxy.

Các nghiên cứu bổ sung của một số nhóm nghiên cứu cho thấy VHL là một phần của một phức hợp xác định protein với ubiquitin, đánh dấu sự thoái biến của chúng trong proteasome. Ratcliffe và nhóm nghiên cứu của ông sau đó đã có một khám phá quan trọng: Chứng minh rằng VHL có thể tương tác vật lý với HIF-1 và cần thiết cho sự thoái biến của nó ở nồng độ oxy bình thường. Điều này chắc chắn liên kết VHL với HIF-1.

Nhiều kết quả nghiên cứu đã dần làm bức tranh hoàn chỉnh, nhưng điều vẫn còn thiếu là nồng độ oxy điều hòa tương tác giữa VHL và HIF-1 như thế nào. Năm 2001, trong hai bài báo được xuất bản đồng thời, Kaelin và Ratcliffe đã phát hiện ở nồng độ oxy dưới mức bình thường, các nhóm hydroxyl được thêm vào ở hai vị trí cụ thể trong HIF-1. Sự biến đổi protein này, được gọi là prolyl hydroxylation, cho phép VHL nhận biết và liên kết với HIF-1 và do đó giải thích nồng độ oxy bình thường kiểm soát sự thoái biến HIF-1 nhanh chóng với sự trợ giúp của các enzyme nhạy cảm với oxy (được gọi là prolyl hydroxylase). Nghiên cứu sâu hơn của Ratcliffe và các nhà khoa học khác đã xác định các prolyl hydroxylase là tác nhân.

Nhờ vào công trình đột phá của các nhà khoa học đoạt giải Nobel, chúng ta biết nhiều hơn về việc các nồng độ oxy khác nhau điều chỉnh các quá trình sinh lý cơ bản như thế nào. Cảm biến oxy cho phép sự trao đổi chất của các tế bào thích nghi với nồng độ oxy thấp.

Cảm biến oxy là chìa khóa để chữa trị rất nhiều loại bệnh. Ví dụ, bệnh nhân suy thận mãn tính thường bị thiếu máu nặng do giảm biểu hiện EPO. EPO được sản xuất bởi các tế bào trong thận và rất cần thiết để kiểm soát sự hình thành các tế bào hồng cầu. Hơn nữa, cơ chế điều hòa oxy có vai trò quan trọng trong bệnh ung thư. Trong các khối u, cơ chế điều chỉnh oxy được sử dụng để kích thích sự hình thành mạch máu và định hình lại quá trình trao đổi chất để tăng sinh hiệu quả các tế bào ung thư. Những nỗ lực không ngừng trong các phòng thí nghiệm hàn lâm và các công ty dược phẩm hiện đang tập trung vào phát triển các loại thuốc có thể can thiệp vào các trạng thái bệnh khác nhau bằng cách kích hoạt hoặc chặn cơ chế cảm biến oxy.

Ba nhà khoa học đoạt giải

William G.Kaelin Jr, Giáo sư y khoa tại Viện Ung thư Dana-Farber và Bệnh viện Brigham & Women, Trường Y, Đại học Harvard, say mê khoa học từ khi rất trẻ. Tuy nhiên, ông đã có một khởi đầu không mấy dễ chịu. Khi còn là sinh viên, ông mong muốn trở thành một nhà nghiên cứu vật lý. Ông sau đó đã rất quan tâm đến căn bệnh ung thư di truyền hiếm gặp có tên Von Hippel-Lindau-căn bệnh với biểu hiện cơ thể có quá nhiều mạch máu phụ và sản sinh ra lượng

erythroprotein (EPO) quá dư thừa. Với tiến sĩ Kaelin, căn bệnh này là một hiện tượng hấp dẫn. Nó có những đặc điểm kỳ lạ, khiến cơ thể sản sinh ra chất vegF kích thích sự phát triển của những tế bào hồng cầu bằng cách làm tăng sự sản sinh của EPO. Kaelin thấy có gì đó liên quan đến vấn đề cảm biến oxy. Kaelin không ngờ công trình nghiên cứu của mình lại đoạt giải.

Người thứ hai là Gregg L. Semenza, Giáo sư Y học di truyền tại Johns Hopkins và là Giám đốc Chương trình nghiên cứu mạch máu tại Viện Kỹ thuật tế bào Johns Hopkins từ năm 2003. Ông cho biết, Rose Nelson, giáo viên Trường Trung học Sleepy Hollow, Tarrytown, New York, người dạy ông môn sinh học đã tạo nên bước ngoặt cho cuộc đời ông. “Cô giáo Nelson đã truyền cho tôi cảm hứng và niềm say mê đối với những khám phá khoa học. Bà ấy là người đã dẫn tôi đến với khoa học”-ông nói. Tại Trường Đại học sHarvard, ông đã dự định học tiến sĩ và làm nghiên cứu về gen. Tuy nhiên, một gia đình ông vốn quen thân có một người con bị hội chứng Down. “Điều đó đã khiến tôi chuyển mối quan tâm từ nghiên cứu quy luật về gen sang nghiên cứu những ảnh hưởng của gen đối với con người”-Semenza kể. Sau khi theo học trường y tại Đại học Pennylvania, Semenza bắt đầu hiểu các tế bào ung thư tìm kiếm gì khi chúng lan ra những tế bào xung quanh: Có lẽ chúng đang tìm kiếm oxy. Là một nhà di truyền học, ông được đào tạo để nghiên cứu những căn bệnh về gen hiếm gặp. Tuy nhiên, những nghiên cứu của ông về phản ứng của tế bào đối với oxy đã dẫn dắt ông đến với những nghiên cứu về những căn bệnh phổ biến như bệnh tim và ung thư.

Peter J.Ratcliffe, người đoạt giải Nobel thứ ba, là Giám đốc nghiên cứu lâm sàng tại Viện nghiên cứu Crick ở London, đồng thời là Giám đốc Viện Target Discovery tại Oxford và là thành viên của Viện nghiên cứu ung thư Ludwig. Ông trở thành một nhà nghiên cứu y học hoàn toàn là tình cờ. “Tôi là một học sinh với kiến thức hóa học ở mức bình thường và dự định sẽ theo đuổi sự nghiệp trong lĩnh vực hóa học”-ông cho biết. Vào một buổi sáng, ngài hiệu trưởng xuất hiện và nói với ông: “Peter, thầy nghĩ em nên học y khoa”. Không một chút do dự nào, Peter J.Ratcliffe lập tức thay đổi hồ sơ vào trường đại học. Sau đó ông trở thành chuyên gia về thận. Ông đam mê nghiên cứu sự sản sinh ra EPO của các cơ quan trong cơ thể để đáp ứng với lượng oxy có sẵn.

Ba nhà khoa học sẽ chia nhau giải thưởng trị giá 913.000USD.

NGUYỄN THỊ PHƯỢNG